本期第一位主讲人为王琪，硕士，助理工程师，主要从事生物毁伤研究工作。论文分享题目为：丘脑胶质细胞激活导致爆震性神经损伤后前庭运动缺陷。DOI:10.3389/fneur.2020.00618
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军事人员和退伍军人中，前庭损伤已成为颅脑爆震伤(bTBI)的常见结果，抑郁、恐惧、焦虑等成为bTBI的后果。神经感觉信息的传递通常涉及从大脑皮层到丘脑的通路，丘脑在前庭处理中发挥着重要的整合功能。来自丘脑的通路与杏仁核相连，表明丘脑和杏仁核和抗焦虑行为有关。该研究使用行为学实验和免疫组化来确定反复冲击波暴露对丘脑和杏仁核的亚急性和慢性影响。行为学结果显示，重复冲击暴露后1周和3周出现前庭运动缺陷，爆炸暴露增加了焦虑样行为；免疫病理检测在丘脑区域观察到了星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活。这些发现与bTBI相关的弥漫性胶质细胞反应一致，支持反复爆震暴露后丘脑核团内功能失调导致前庭运动损伤的假设。
主要内容
实验方法：重复爆炸暴露脑损伤模型建立，10只雄性SD大鼠，使用简易爆炸模拟器假，120kpa左右冲击波下重复暴露3次，间隔1小时。使用加速转棒与旷场实验测行为变化，免疫组化病理检测，方法如图1。
实验结果：反复暴露后，未观察到明显的外部损伤体征。在4周期间，与假手术组相比，爆炸组观察到的体重没有显著差异。加速转棒实验，跌落时间、行进总距离、最大转速RPM等都有显著性差异，如图2。旷场测试焦虑样行为。表征参数：中央区域停留时间、最大移动速度、总运动距离。时间对在中央花费的时间有显著影响，时间和冲击的交互作用无显著性差异。最大运动速度有差异。总运动距离无差异，如图3。
确定观察到的行为缺陷是否与星形胶质细胞的反应性相关，免疫组化来定量丘脑三个区域的GFAP水平。GFAP是一种广泛研究的脑损伤生物标志物，在爆震暴露后通常在大脑中观察到升高。在反复爆震伤大鼠中，丘脑内有明显的星形胶质细胞增生。假手术和bTBI动物中，单个星形胶质细胞( GFAP )显示出不同大小的胞体。与假手术组相比，bTBI组的细胞面积更大。与假手术组相比，爆炸组动物丘脑CM区GFAP平均每细胞面积显著增加。在LD区域中，每个细胞的平均面积有增加的趋势。这表明星形胶质细胞正在改变反应性，变化大小以响应损伤，如图4与图5。
图1
图2与图3
图4
图5
本期第二位主讲人为彭馨莹，博士，工程师，主要从事含能材料毒性机制研究工作。论文分享题目为：IMX-104组分在膜吸收中的协同效应：计算研究
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正在开发的IMX-104等新型钝感弹药，即2，4-二硝基泼尼松（DNAN）、3-硝基-1，2，4-三唑-5-酮（NTO）和六氢-1，3，5-三硝基-1，5，5-三嗪（RDX）的混合物，可以提高炸药的相对安全性。在IMX-104中，DNAN和RDX具有协同毒性，但对其协同毒性的相互作用机制的深入了解仍然缺乏。为了靶向细胞质，药物分子必须能够在脂质膜中吸收，这对于研究生物体中的吸附、分布、代谢和排泄至关重要，即物质对人体的毒性与其跨膜和与脂质膜的相互作用密切相关。我们之前的研究发现，TNT的单胺代谢产物比其母体化合物具有更高的跨膜能力，使其比TNT更具毒性。以实验技术而言，获得化学-膜相互作用的详细分子水平机制仍然是一个挑战，分子模拟技术已可以用于获取小分子在细胞膜中的渗透和分布以及它们如何影响脂质双层膜的性质的相关信息。在本工作中，我们使用全原子分子动力学（MD）方法和伞式取样（US）技术，根据RDX和DNAN混合物在IMX-104配方中的摩尔比，研究RDX和DNA混合物从水相到1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷胆碱（POPC）磷脂双层膜的渗透过程，并研究RDX和DNAN之间的分子间相互作用对它们进入膜的影响
主要内容
实验方法：脂质双层模型和模拟细节由CHARMM-GUI构建一个由128个POPC脂质组成的脂质双层模型（每个小叶中64个）。所述双层垂直于z轴定向并被至少12 500个水分子包裹。向系统中加入NaCl（0.15M）以保持生理浓度。系统平衡100ns，纯膜系统（M系统）的最终模拟箱约为6.5×6.5×13.0nm3。首先，我们研究了23个DNAN、23个RDX和含有16个DNAN和7个RDX的DNAN/RDX混合物在水中的动态行为。结果表明，三个系统中的爆炸物分别在3、1和2纳秒内聚集成一个大簇。大簇在最终模拟时间保持聚集状态，表明DNAN、RDX或DNAN/RDX混合物在到达膜-水界面之前会聚集在一起。因此，我们从它们的动态轨迹中选择了一种聚集状态的结构，以在M系统的4.0至4.4nm范围内沿z方向插入，并构建了另外三个包含23个DNAN（D系统）、23个RDX（R系统）和7个RDX/16DNAN（DR系统）的模拟系统。DR系统中DNAN和RDX的摩尔比与IMX-104制剂中的相同（DNAN/RDX＝16:7）所有MD模拟均采用GROMACS 5.1.2软件包进行。利用全原子CHARMM36力场来描述POPC脂质；水分子由TIP3P模型描述；此外，DNAN的参数来自CHARMM通用力场（CGenFF）。
计算平均力势（PMF）并描述渗透和分配行为的三个关键参数，即脂质体-水分配系数（KLW）、渗透系数（P）和易位时间（τ）。
实验结果：16个DNAN和7个RDX混合物的膜吸附能力显示出对毒性更大的DNAN分子的协同吸收效应。RDX的摩尔百分比几乎相同。可以推断，DNAN分子的膜吸收增加的摩尔百分比是由于RDX分子的存在。PMF曲线显示，这两种分子自发进入系统。P和τ的值表明，DNAN和RDX或它们的混合物先前进入脂质双层将略微促进随后的DNAN和RDX穿透脂质双层并进入细胞。RDX比DNAN更可能留在脂质膜中。膜中的DNAN抑制RDX穿过膜，并且RDX的能量势垒随着DNAN的浓度而增加。所有系统中的氢键都不足以控制DNAN和RDX穿过膜的能力，主要作用力为分子相互作用。混合体系中的RDX将优先渗透到膜中而不是DNAN。RDX分子分散在脂质膜的头部，捕获进入的DNAN分子，随后通过与它们形成二聚体或多聚体阻止它们再次返回水中。协同毒性效应可能来自膜进入过程，VDW相互作用在这一过程中发挥了关键作用。这项工作的结果只是更好地理解IMX-104组分混合物毒理学的第一步。在我们的下一项工作中，我们将重点关注爆炸分子与其靶向蛋白keap1之间的相互作用，keap1是许多药物分子毒性测试中的关键表达相关蛋白。
